Najczęściej stosowanymi preparatami leczniczymi w celu zwalczania zakażeń są antybiotyki i chemioterapeutyki. Są to naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne związki o aktywności przeciwdrobnoustrojowej.

Pierwszy antybiotyk

Pierwszy antybiotyk – penicylina G, odkryta została w 1928 roku przez Aleksandra Fleminga. Wprowadzona do lecznictwa w okresie drugiej wojny światowej zapoczątkowała nową erę w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych. Pomimo wielu sukcesów terapeutycznych okazała się nie być w pełni skutecznym lekiem. W 1942, po zaledwie kilku miesiącach badań klinicznych, odnotowano pierwsze przypadki oporności wśród szczepów izolowanych od osób hospitalizowanych. Zaobserwowano również zwiększenie ryzyka wytworzenia oporności na penicylinę, gdy terapia tym lekiem prowadzona była przy użyciu zbyt małych dawek, lub przez zbyt krótki czas. We wczesnych latach 70. XX wieku oporność na penicylinę stała się powszechna, aż 80-90% izolatów szpitalnych S. aureus nie odpowiadało na terapię tym lekiem. Podstawowym mechanizmem warunkującym oporność gronkowców na penicyliny jest zdolność do produkowania β-laktamaz, czyli enzymów, które na drodze hydrolitycznego rozkładu pierścienia β-laktamowego dezaktywują leki. Produkcja β-laktamaz ma bardzo często charakter indukowalny, co oznacza, że zachodzi dopiero w obecności antybiotyku.

Szczepy MDR, XDR, PDR

Antybiotyki znalazły zastosowanie w wielu dziedzinach życia.Poza lecznictwem zamkniętym i ambulatoryjnym, zaczęto powszechnie stosować je w weterynarii i rolnictwie, ponadto różnego rodzaju związki przeciwbakteryjne zaczęto używać jako dodatek do kosmetyków czy środków higienicznych. W rezultacie doprowadziło to do sytuacji, w której nadużywane antybiotyki przestały być skuteczne wobec części szczepów bakteryjnych. Szczególnie alarmującym problemem jest wytworzenie oporności na wiele związków jednocześnie. Bakterie charakteryzujące się takim profilem oporności podzielono na szczepy MDR, XDR oraz PDR. Skrót MDR (ang. multidrug-resistance) oznacza wielolekooporność. Odnosi się do szczepów niewrażliwych (wykazujących oporność lub średnią wrażliwość) na przynajmniej jeden antybiotyk z co najmniej trzech różnych grup leków, które wykazują aktywność wobec danego gatunku. Oznaczenie XDR (ang. extensively drug resistance) odpowiada rozszerzonej oporności. Tym skrótem określane są bakterie, które są niewrażliwe (oporne lub średniowrażliwe) na przynajmniej jeden antybiotyk, spośród wszystkich, z wyjątkiem dwóch grup antybiotyków, aktywnych wobec danego gatunku. Skrót PDR (ang. pandrug-resistance) oznacza całkowitą oporność na wszystkie antybiotyki ze wszystkich grup chemicznych, które zwykle wykazują aktywność wobec danego gatunku.

Oporność na antybiotyki β-laktamowe

Narastająca oporność na penicylinę stymulowała poszukiwania nowych substancji o aktywności przeciwbakteryjnej. Powstały nowe grupy leków, których cechą wspólną była obecność w strukturze pierścienia β-laktamowego. Poza penicylinami jest to cecha charakterystyczna dla cefalosporyn, karbapenemów, monobaktamów. Antybiotyki β-laktamowe działają poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Unikatowymi celami tych leków są białka wiążące penicyliny (PBP). Są to enzymy - transpeptydazy, które biorą udział w budowaniu i utrzymaniu integralności ściany komórkowej bakterii. W wyniku zablokowania PBP zatrzymywany zostaje ostatni etap syntezy peptydoglikanu, w wyniku czego nie dochodzi do syntezy mureiny. Ściana komórkowa bakterii staje się bardziej przepuszczalna, co w konsekwencji prowadzi do uruchomienia procesów autolitycznych, skutkujących zniszczeniem komórki bakteryjnej. W latach 70. XX wieku odkryto kwas klawulanowy, związek wspomagający działanie leków β-laktamowych poprzez inhibicję β-laktamaz. Obecnie stosowany jest np. w połączeniu z amoksycyliną w preparacie Augumentin. W następnych latach skuteczność antybiotyków β-laktamowych ponownie została ograniczona poprzez wytworzenie przez bakterie kolejnego mechanizmu oporności. Nowy typ oporności po raz pierwszy został opisany jako oporność na metycylinę, choć w rzeczywistości dotyczy prawie wszystkich leków β-laktamowych. Pierwsze epidemie wywołane przez szpitalne szczepy S. aureus oporne na metycylinę (MRSA, ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus) pojawiły się na przełomie lat 70. i 80. XX wieku. Bakterie te, poprzez produkcję zmodyfikowanego białka wiążącego penicyliny - PBP2a (PBP2’), uniemożliwiają wiązanie antybiotyków β-laktamowych z docelowym miejscem działania, sprawiając, że związki posiadające w strukturze pierścień β-laktamowy stają się nieskuteczne. Oporność na antybiotyki β-laktamowe jest warunkowana przez gen mecA lub mecC, zlokalizowany w chromosomie i stanowiący część regionu noszącego nazwę SCCmec (gronkowcowa kaseta chromosomalna mec, ang. staphylococcocal cassette chromosome mec). Zarówno gen mecA jak i mecC jest odpowiedzialny za syntezę zmodyfikowanego białka wiążącego penicyliny, które nie pozwala na wiązanie antybiotyków z grup penicylin, cefalosporyn (z wyjątkiem cefalosporyn najnowszej generacji takich jak ceftarolina i ceftobiprol), karbapenemów i monobaktamów. Szczepy umownie nazywane MSSA (ang. methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) charakteryzuje zachowana wrażliwość na metycylinę. Częstość występowania szczepów MRSA jest obecnie stosunkowo niska w prawie wszystkich krajach Europy Północnej, zwiększa się w kierunku Europy Środkowej i osiąga najwyższy poziom w rejonie basenu Morza Śródziemnego. Problem metycylinooporności dotyczy nie tylko gronkowca złocistego, ale również szczepów koagulazo-ujemnych, u których również może występować gen mecA lub mecC.

Oporność na wankomycynę

Lekiem z wyboru stosowanym w terapii ciężkich zakażeń MRSA jest wankomycyna. Jest to antybiotyk należący do grupy glikopeptydów, którego mechanizm działania opiera się na hamowaniu polimeryzacji peptydoglikanu – głównego składnika ściany komórkowej bakterii. Pierwszy izolat kliniczny S. aureus, wykazujący obniżoną wrażliwość na wankomycynę został zidentyfikowany w Japonii w 1996 roku. Oznaczony został jako szczep VISA (ang. vancomycin intermediate S. aureus). W roku 2002 w Stanach Zjednoczonych wyizolowano szczep VRSA (ang. vancomycin resistant S. aureus), który wykazywał wysoki poziom oporności na wankomycynę. Oporność na wankomycynę warunkowana jest obecnością genów operonu vanA, pochodzących od bakterii z gatunku Enterococcus. Szczepy o fenotypie VanA są niewrażliwe zarówno na wankomycynę, jak i na teikoplaninę. U szczepów VISA nie występuje operon vanA. Zmniejszona wrażliwość na wankomycynę i teikoplaninę związana jest z występowaniem zmienionej ściany komórkowej, o znacznie większej grubości, której peptydoglikan cechuje zmieniony skład ilościowym i jakościowy, w porównaniu do szczepów wrażliwych.

Oporność typu MLSB

Oporność typu MLSB (ang. Macrolide–Lincosamide-Streptogramin B) u ziarenkowców Gram-dodatnich oznacza oporność w stosunku do makrolidów, linkozamidów i streptogramin B. Jest związana z obecnością metylazy odpowiedzialnej za proces metylacji dużej podjednostki 50S rybosomu, co z kolei utrudnia wiązanie antybiotyków z docelowym miejscem ich działania. Istnieją dwa typy oporności MLSB: konstytutywna i indukcyjna. W przypadku oporności konstytutywnej bakteria posiada aktywny mRNA, który umożliwia syntezę metylazy bez udziału induktora. Natomiast w przypadku indukowalnej oporności MLSB syntetyzowany jest nieaktywny mRNA, który ulega uaktywnieniu dopiero w obecności induktora i dochodzi do produkcji enzymu.

Oporność na aminoglikozydy

Powszechnym mechanizmem oporności na aminoglikozydy, szczególnie wśród gatunku S. aureus jest synteza enzymów z grupy transferaz, są to: acetylotransferazy, fosfotransferazy, nukleotydylotransferazy. Enzymy modyfikują cząsteczkę antybiotyku i tym samym pozbawiają jej aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Obniżona wrażliwość lub oporność na te leki może być także wynikiem zakłóconego transportu aminoglikozydów do wnętrza komórki bakteryjnej.

Oporność na tetracykliny

Zidentyfikowano dwa mechanizmy oporności gronkowców na tetracykliny. Jednym z nich jest aktywne usuwanie antybiotyku na zewnątrz komórki bakteryjnej („efflux”), związane z obecnością genów tetK oraz tetL. Drugi natomiast, związany z obecnością genu tetO, polega na ochronie bakteryjnego rybosomu przed wiązaniem z tetracykliną. Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki dotyczy również fluorochinolonów i kombinacji leków trimetoprim/sulfametoksazol.

Oporność na fluorochinolony

Istotnym mechanizmem oporności gronkowców na fluorochinolony jest mutacja gyrazy DNA, bakteryjnego enzymu zaangażowanego w replikacjęDNA, będącego punktem uchwytu dla fluorochinolonów.

Oporność na oksazolidynony

Dość rzadko występującym, choć alarmującym problemem jest oporność na oksazolidynony. Pierwszy związek z tej grupy wprowadzono do lecznictwa dopiero na początku XXI wieku (linezolid - rok 2000), kolejny – tedizolid w roku 2014. Oporność na linezolid wiąże się z mutacją podjednostki rybosomalnej 50S będącej miejscem wiązania antybiotyku.